Zodiaco se basa en la historia real de un asesino en serie que aterrorizó al área de la Bahía de San Francisco y que logró burlarse de las autoridades en cuatro jurisdicciones con sus claves y sus cartas durante décadas. Atrapar al asesino del Zodiaco se convierte en una obsesión para cuatro hombres, una acción que los convertiría en fantasmas de sus pasados, mientras sus vidas de destruyen por el innumerable rastro de pistas que existen en el camino.